Οι Καλέργηδες, και όσοι από τους Ενετούς αρχηγούς της Αποστασίας του Αγίου Τίτου διέφυγαν, συνέχισαν να μάχονται κυρίως στην περιοχή των Σφακίων, αυτή τη φορά με αίτημα την ένωση της Κρήτης με το Βυζάντιο.
Αναφέρονται οι Οικογένειες των Βενιέρων, των Γραδονίγων, των Μολίνων και των Βονάλων. Η επανάσταση αναζωπυρώθηκε αρχικά στον Μυλοπόταμο και σε λίγο καιρό το μεγαλύτερο μέρος της δυτικής Κρήτης ήταν στα χέρια των επαναστατών. Ο Βυζαντινός Αυτοκράτορας Ιωάννης Παλαιολόγος Ε΄ αναμίχθηκε ενεργά, πείθοντας τον μητροπολίτη Αθηνών Άνθιμο, να μεταβεί στην Κρήτη με τον τίτλο του Προέδρου της Κρήτης.
Οι Βενετοί με τις ευλογίες του Πάπα που έκρινε τον πόλεμο εναντίον της Κρήτης ώς ιερό, στρατολόγησαν μεγάλες δυνάμεις (αναφέρονται ακόμα και Τούρκοι μισθοφόροι) που κατέφθασαν στην Κρήτη με πέντε προβλεπτές που είχαν απόλυτες εξουσίες.
Το 1365 η επανάσταση είχε επεκταθεί σε ολόκληρη την Κρήτη, κυρίως με τη μορφή κλεφτοπόλεμου, προκαλώντας μεγάλες φθορές στους Βενετούς. Τον Μάρτιο του ίδιου έτους επαναστάτες κατέλαβαν κοντινά χωριά του Χάνδακα, ενώ απο το Λασίθι οπου είχαν συγκεντρωθεί επαναστάτες απ όλη την ανατολική Κρήτη ξεκινούσαν επιδρομές που έφταναν μέχρι τον Χάνδακα, κλείνοντας πολλές φορές του Ενετούς εντός των τειχών.
Όμως η μεγάλη σιτοδεία της χρονιάς εκείνης, έκαμψε το φρόνημα των επαναστατών και οδήγησε σε διχόνοιες.
Οι Βενετοί, εκμεταλλευόμενοι την κατάσταση συνέλαβαν με προδοσία τους περισσότερους αρχηγούς στην ανατολική Κρήτη και τους θανάτωσαν με φρικτά βασανιστήρια. Μόνο ο Τίτος Βενιέρης κατόρθωσε να γλιτώσει τη σύλληψη, φεύγοντας από το νησί.
Ο πυρήνας της Επανάστασης διατηρήθηκε ζωντανός μέχρι το 1367 στην περιοχή των Σφακίων με αρχηγούς την οικογένεια των Καλέργηδων.
Τον Απρίλιο του 1367 ο Προβλεπτής Ιουστινιάνης κατόρθωσε να περάσει τα Σφακιανά βουνά και να φτάσει με ισχυρό στρατό στην Ανώπολη Σφακίων, οπου διέλυσε και τις τελευταίες εστίες Επαναστατών.
Οι αρχηγοί της Επανάστασης συνελήφθησαν με προδοσία και πολλοί απο αυτούς εκτελέστηκαν, ενώ ο μητροπολίτης Αθηνών Άνθιμος φυλακίστηκε και πέθανε απο τις κακουχίες το 1371. Τα τρία κυριότερα ορμητήρια των Επαναστατών, το Λασίθι η Ελεύθερνα Μυλοποτάμου και η Ανώπολη εκκενώθηκαν και έμειναν ακατοίκητα για περισσότερο απο εκατό χρόνια.